GPCR protein

 

 

G 단백질 연결 수용체 (G protein-coupled receptor, GPCR)는 세포막에 존재하는 단백질 중 가장 큰 대가족(superfamily) 수용체 군으로 세포 바깥으로부터 오는 신호를 세 포 안으로 전달시켜주는 역할을 한다. 인간 유전체에는 현재까지 약 800여종의 GPCR 유전자가 존재하는 것으로 알려지고 있다. GPCR은 인간의 몸 안팎에 존재하는 다양한 리간드 (ligand)의 표적 단백질로, 크게 후각 및 미각 자극에 반응하는 감각 수용체 그룹 (olfactory/gustatory GPCR)과 신경전달물질, 호르몬 등 각종 신호전달물질에 반응하는 수용체 그룹 (transmitter GPCR)으로 분류할 수 있다.

인간 유전체에는 약 367종의 transmitter GPCR이 발견되고 있으며, 이들은 인간의 생식, 대사, 면역, 운동, 소화, 호흡, 순환,수면, 심리작용 등 대부분의 생리적 기능 조절에 중요한 역할을 수행한다. GPCR 작용 리간드는 다양한 질병․질환과 관계되어 있어 GPCR은 제약 시장에서 가장 주목받는 약물작용점으로 여겨지고 있다. Transmitter GPCR 중 그 리간드와 기능이 밝혀지지 않은 것들을 고아 GPCR (orphanGPCR, oGPCR)이라 하며, 이들의 리간드를 찾는 deorphanization 연구는 신약개발의 핵심적인 위치에 있다.

>> 활성

GPCR에 작용 리간드가 결합하면 수용체 구조의 변화가 일어나고, 이러한 변화는 G 단백질의 활성을 유도한다[16]. G-단백질은 α subunit과 βγ subunit 복합체로 구성된다. α subunit에는 GDP가 결합되어 있는데, GPCR이 활성화되면 GDP가 분리되고 그 자리에 GTP가 붙는다. 이러한 과정은 βγ subunit과 α subunit의 분리를 수반한다.

분리된 subunit들은 각각 하위단계 효소나 이온채널에 작동한다. Gα subunit의 GTPase 활성에 의해 Gα-GTP가 Gα-GDP 형태로 바뀌게 되면서 신호전달은 정지된다. Gα-GDP는 다시 βγ subunit 재결합하게 된다. 이러한 일련의 과정은 GPCR 활성화 뒤 수초 이내에 일어난다.

GPCR 리간드는 그 기능에 따라 agonist, inverse agonist, antagonist로 분류할 수 있다. GPCR는 리간드 결합과
관계없이 활성화 상태와 비활성화 상태를 오가는 평형상태를 유지하고 있다. Agonist는 수용체의 활성화 비율을 높여 생물학적 반응을 유도한다. Inverse agonist는 반대로 수용체의 활성화 비율을 낮춘다. 즉 수용체의 기저활동 (basal activity) 수준을 감소시킨다. Antagonist는 agonist나 inverseagonist의 기능을 억제한다. Inverse agonist의 경우 기저활동이 낮은 수용체에 대해서는 최소화된 역할을 하며,단지 이 수용체가 agonist에 의해 활성화 된 경우에만 효과를 발휘하게 된다. 따라서 이 경우 이 작용제가 inverse agonist인지 antagonist인지 구별하기 힘들다. 하지만 기저활동이 높은 수용체에 대해서는 inverse agonist의 기능이 antagonist와는 확연히 구별된다.

따라서 지금까지 antago-nist로 분류되었던 약물들이 실제로는 inverse agonist일 가능성이 높으며 antagonist의 엄밀한 정의는 agonist, 혹은inverse agonist의 작용을 억제하지만 수용체의 기저활동의증감에 영향을 주지 않는 약물을 의미한다.

GPCR의 작용 리간드는 orthosteric하게 혹은 allosteric하게 수용체에 결합한다. 대부분의 작용 리간드는 내재적인
(endogenous) 리간드가 결합하는 부위에 결합하며 이를 orthosteric 결합이라 한다. 반면 작용 리간드가 다른 위치에 결합하면 이를 allosteric 결합이라 한다. 이때 작용 리간드 를 allosteric modulator라 한다. 이들은 비록 내재적 리간드가 결합하는 곳과는 다른 위치에 결합하지만, 내재적 리간 드와 수용체의 결합, 수용체 활성에 간접적으로 영향을 줄 수 있다.

>> 중요성

GPCR은 인체의 대부분의 생리적 활동에 관여하며 다양한 질병․질환과 관련되어 있다. 판매수익 200위 안에
25%의 약물이 GPCR을 작용점으로 하고 있으며 이들은 연간 270억불의 매출을 보인다 . 이들 약물은 심
혈관질환, 소화기관질환, 중추신경계질환을 포함한 다양한 질병 질환․치료에 사용된다. 예를 들어 비중추신경계 질환 으로 Zantac (ranitidine)이 β2-adrenergic 수용체를 통한 궤양치료, Cozaar (Losartan)은 안지오텐신 (angiotensin) 수용체를 경유하여 고혈압치료, Claritin (loratadine)은 Histamin 수용체를 경유하여 알레르기 치료, Lupron (leuprolide)는 GnRH 수용체를 경유하여 전립선암 치료에 사용된다. 중추신경계 질환에는 Zyprexa (Olnazapine), Risperdal (Risperidone) 이 세로토닌 (5-HT) 수용체를 경유하여 정신분열증치료, Neurontin (Gabapentin)은 GABA 수용체를 경유하여 간질 및 통증 치료에 사용된다.

GPCR은 다양한 질병․질환에 관여하기인간유전체사업 결과 transmitter GPCR로 예상되면서 그 리간드가 밝혀지지 않은 GPCR이 150여 종이 있음이 밝혀졌고 이를 고아 GPCR (orphan GPCR, oGPCR)이라 한다.

oGPCR의 리간드를 찾아내는 것은 신규 생리 활성물질을 발굴하는 것이며, 이들은 신약 개발의 주요 표적이
된다. 지난 10여년 간의 연구결과 약 50여종의 oGPCR에대한 리간드가 밝혀지고 (Table 1), 현재 약 100여종의 진성
oGPCR들이 남아 있다. oGPCR에 대한 리간드 발굴연구는 역약리학 (reverse pharmacology)적 방법의 개선을 가져 왔다. 기존의 전형적인 약물개발 방법은 질병․질환을 선택하고 그 병리생리적 기전을 이해하여 이를 표적으로 약물을 개발하는 forward pharmacology 방법이다. 이러한 방법을 통해 결과적으로 그 약물이 GPCR을 표적으로 함이 밝혀지게 된다. 반면 역약리학적 방법은 그 리간드와 기능을 모르 는 GPCR의 리간드를 먼저 발굴하고, 이들의 기능을 역추적하여 어떠한 질병․질환에 연관되는 지를 찾는 것이다.

때문에 많은 제약회사들이 표적 GPCR에 대한 특성을 분석하고 이들의 활성을 조절할 수 있는 신규물질 개발에 투자하고 있다. 현재까지 약 400종의 GPCR이 약물의 작용점이 될 수 있음이 예견되고 있다. 또한 GPCR리간드는 주로 작은 분자로 이루어져 있어 구강투여가 가능하거나 약물 선택성을 높일 수 있는 리간드 변형이 용이하다는 장점을 가지고 있다. 최근에는 로돕신 삼차구조에 근거한 컴퓨터 시뮬레이션을 통해 리간드-수용체간의 분자적 상호작용을 계산할 수 있어 보다 효과적으로 약물을 개발할 수 있다.

 

GCPR_내분비외과.pdf

 

 

 

 

 

 

Ref.

http://shop.perkinelmer.ca/fr-CA/FocusAreas/Mkt+Life+Science+Research/GPCRResearch.htm

G 단백질 연결 수용체 (GPCR)의 생리활성 기전 및 고아 GPCR 연구 동향/ 대한내분비학회지: 제 20 권 제 3 호 2005, 오 다 영․성 재 영